Статьи

Проблема резистентности и принципы терапии резистентных депрессий

Известно, что депрессия может протекать как в виде острых или затяжных фаз, так и хронически. Одновременно все эти три варианта течения могут обладать или не обладать резистентностью по отношению к проводимой терапии. Важно не путать между собой понятия "резистентность" и "затяжное течение". Они отражают хотя и взаимосвязанные, но не тождественные патобиологические процессы. Если первое понятие относится к реактивности организма как целого, то второе — характеризует тип течения самого болезненного процесса. Как показывает анализ литературных данных, в отличие от затяжных и хронических форм течения, количество резистентных к терапии депрессивных синдромов среди населения за последние 70—80 лет практически не возросло. Так, в 30-е гг. прошлого века, по данным Быховской М.В. (1939), Гальбо Э.З. (1935), Ягодки П.Н. (1939), неудовлетворительный эффект от проводимой терапии (ЭСТ, рентгенотерапия, амиталовый сон, сульфазин, опиаты, барбамил, валериана) у депрессивных больных составлял 20—30%. С появлением же к 60-м годам того же века первых трициклических антидепрессантов резистентные к тимоаналептической терапии депрессии составляли те же 20—30% от общего числа пролеченных случаев (Авербух Е.С., 1962; Темков И., 1970). В то же время, к концу 90-х гг. этот показатель, несмотря на прогресс в фармакотерапии депрессивных расстройств, достиг 25—35% (Angst J., 1993; Cowen P.,1998). При этом у 10—18% больных резистентность имела абсолютный характер и обнаруживалась ко всем видам применявшейся терапии. У остальных же пациентов (13—17%) ее удавалось преодолеть применением более адекватных методов терапии (Keller М., 2000; Andrews G., 2000).

С точки зрения общей патологии, резистентность является частным случаем реактивности и понимается как степень устойчивости организма к тому или иному патогенному или же условнопатогенному фактору. Иными словами, если реактивность — это совокупность всех возможных, присущих организму способов реагирования на изменения условий внешней или внутренней среды, то резистентность — это индивидуальный выбор конкретной формы адаптивной реакции. Резистентность для целостного организма в некоторых случаях является хотя и не абсолютно, но относительно целесообразной. Однако, будучи показателем хорошей адаптивности и устойчивости к патогенным факторам на суборганизменном уровне, для организма в целом она может приводить к неблагоприятным последствиям. Так, например, резистентность к антидепрессанту как условнопатогенному фактору носит адаптивный характер по "невыгодному" для больного человека защитно-приспособительному типу. Резистентность является генетически детерминированным процессом, который сохраняется иммунологической нейропамятью и протекает на суборганизменном, организменном, популяционном (групповом) и видовом уровнях. С резистентностью тесно связано понятие толерантности, т.е. индукции ферментов и снижения плотности рецепторов, которые возникают в ответ на введение лекарственных веществ. Толерантность может быть генетически детерминированной и приобретенной. Приобретенная толерантность наиболее изучена по отношению к опиатам. Она возможна и при приеме других лекарственных веществ (Катцунг В., 1998; Лоуэренс Д., 1991). Так как резистентность бывает групповая и популяционная, то вполне возможна и групповая толерантность к лекарственным веществам. Именно этим, возможно, и обусловлен такой известный из повседневной лечебной практики факт, как значительное снижения эффективности антипсихотического действия ряда нейролептиков, в частности аминазина, наблюдающееся на протяжении последнего десятилетия даже у первичных больных.

В клинической практике, согласно общепринятым критериям, депрессия считается резистентной, если в течение двух последовательных курсов (по 3—4 недели) адекватной монотерапии фармакологически различными антидепресантами наблюдается отсутствие или недостаточность клинического эффекта. Адекватной дозой антидепрессанта считается доза, эквивалентная 200 мг имипрамина или 200—300 мг амитриптилина. Уменьшение выраженности депрессивной симптоматики по шкале Монтгомери—Асберга или по первым 17 пунктам шкалы Гамильтона на 21—40% расценивается как недостаточный клинический эффект, а менее чем на 21% — как незначительный (Пантелеева Г.П., 2000; Cowen Р., 1998; BolliniP., 1999). Следует различать:

  • абсолютную (истинную, первичную, генетическую) резистентность, возникающую ко всем фармакологическим и немедикаментозным методам терапии;
  • псевдорезистентность (вторичную, приобретенную), формирующуюся только к определенным препаратам и их сочетаниям;
  • резистентность, связанную с какими-либо побочными эффектами.

Thase М.Е., Rush A.J. (1997) выделяют пять стадий резистентности депрессий к проводимой терапии. На первой стадии неэффективно (в 35—40% случаев) адекватное по применяемому фармпрепарату и его дозе лечение одним антидепрессантом любой фармакологической группы. На второй стадии неэффективно адекватное лечение двумя антидепрессантами различных фармакологических групп. Лечебный эффект отсутствует при этом в 35—50% случаев. Третья стадия характеризуется отсутствием достаточного клинического эффекта при адекватной терапии антидепрессантом в комбинации с литием или другими нормотимиками. Лечебный эффект при этом отсутствует у 52—72% больных. На четвертой стадии резистентности неэффективна адекватная по характеру клинических проявлений терапия гетероциклическим антидепрессантом в необходимой дозе в комбинации с ингибитором МАО или литием и ИМАО. При этом терапевтический эффект отсутствует в 40% случаев. На пятой стадии резистентности отсутствует достаточный клинический эффект при проведении курса ЭСТ, что наблюдается у 26—40% больных. Наличие или отсутствие эффекта при проведении ЭСТ фактически является критерием отграничения истинной терапевтической резистентности и псевдорезистентности у депрессивных больных.

Среди различных по клинической структуре депрессивных синдромов обычно особо выраженной резистентностью отличаются депрессии, протекающие с астенической, обсессивно-фобической, сенесто-ипохондрической, дистимической и истерической симптоматикой, среди которых резистентные формы встречаются в 50—70% случаев. Доля же устойчивых к терапии тоскливых, тревожных, адинамических и соматизированных вариантов депрессивного синдрома составляет 20—40% (Мишиев В.Д., 1998; Katz R., 1990; Lapierre Y., 1993).

Для преодоления устойчивых к терапии депрессивных состояний в настоящее время применяются разнообразные медикаментозные (Шейфер М.С., Цыбина М.И., 2002; Montgomery S.A., Kasper S., 1998; Kirsch I., Sapirstein G., 1998; Bollini P. et al., 1999) и немедикаментозные (биологические) методы лечения. Среди последних: электросудорожная терапия, краниоцеребральная гипотермия (с 1956 г. Эй А., Дешан А., Бернар Е.), разгрузочно-диетическая терапия (с 1948 г. Николаев Ю.С.), методы экстракорпоральной детоксикации — гемодиализ и плазмаферез (с 1977 г. Wagemaker). Успешно с этой целью также используются такие методы, как частичная депривация сна, дозированная гипоксия, люкс-терапия, микроволновая резонансная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция левой префронтальной зоны коры, парная микрополяризация, внутрисосудистое лазерное облучение крови и прочие. Однако доказанным эффектом в отношении резистентных депрессий обладают только электросудорожная терапия — в 50—65% случаев и плазмаферез — в 65% случаев.

В таблице представлена общепринятая методика преодоления резистентного к терапии депрессивного синдрома.

Методические приемы для преодоления резистентной депрессии

Первый этап: моиотерапия

  • ТЦА с широким спектром действия в дозе 200—300 мг/сут
  • СИОЗС в стандартных или максимальных дозах
  • ГЦА с мощным норадренергическим эффектом (мапротилин — лудиомил до 300 мг/сут или дезипрамин до 300 мг/сут)
  • СИОЗН (норадреналина) — милнаципран до 400 мг/сут
  • Дофаминергический антидепрессант (бупропион до 400 мг/сут)
  • ИМАО (ниаламид до 800 мг/сут, пиразидол до 600 мг/сут )

Второй этап: сочетаиная факмакотерапия

  • СИОЗС + карбамазепин (400—1800 мг/сут) или карбонат лития (600—1200 мг/сут), или вальпроат (300—1800 мг/сут), или ламотриджин (100—500 мг/сут)
  • ТЦА + карбамазепин или карбонат лития, или вальпроат, или ламотриджин
  • Обратимый ИМАО (пиразидол, моклобемид) + карбамазепин или карбонат лития, или вальпроат, или ламотриджин
  • В/в кап. кломипрамин 75 мг + мапротилин 25—50 мг
  • В/в кап. кломипрамин (имипрамин) 75—100-мг + в/м сульпирид 50—150 мг
  • В/в кломипрамин + тизерцин в/м 25 мг или труксал до 200 мг/сут
  • В/в кап. кломипрамин + диазепам 20—40 мг/сут
  • Карбамазепин 600—800 мг + карбонат лития 400—900 мг
  • Карбонат лития 400—600 мг + вальпроат 600—1000 мг
  • Карбамазепин + вальпроат, в дозах по 800—1200 мг
  • ТЦА (СИОЗС) + пирацетам до 2,5 г/сут или прамистар до 1600 мг/сут

Третий этап: противорезистентная фармакотерапия

  • ТЦА или СИОЗС + блок, а-рецепторов миансерин (леривон) 60— 90 мг/сут
  • СИОЗС + ТЦА в средних дозах. Риск развития серотонинового синдрома!
  • Обратимый ИМАО (моклобемид, пиразидол) + ТЦА - в средних дозах. Риск развития гипертонического криза!
  • Необратимый ИМАО (ниаламид) + ТЦА (кроме дезипрамина) - в половинных дозах. К ТЦА присоединяют ИМАО, а не наоборот. Высокий риск развития гипертонических кризов!
  • Одномоментная отмена. В течение 2-х недель дозировки ТЦА доводят до максимальных, затем проводят одномоментную отмену. На этом фоне назначают диуретики и "терапию прикрытия": в/в-кап. физ. раствор, диазепам, пирацетам. Клинический эффект следует ожидать на 5—10 день

Четвертый этап: противорезистентная немедикаментозная терапия

  • ЭСТ и другие немедикаментозные методы в комбинации с антидепрессантами

Рассматривая проблему резистентных к терапии депрессий, следует признать, что это чрезвычайно сложное явление, связанное по меньшей мере с четырьмя группами различных факторов.

  1. Резистентность, связанная с процессом терапевтического вмешательства.
    • Абсолютная, генетически детерминированная резистентность ко всем медикаментозным и немедикаментозным методам терапии. По данным Altfmura А. (1993), Яничак Ф.Д., с соавт. (1999), данный тип резистентности встречается у 10—18 % больных.
    • Генетически детерминированная толерантность к определенным антидепрессантам, которая обусловлена индивидуальными особенностями метаболизма. По данным Keller М. (1994), Cowen Р. (1998), Way К. (1999), этот тип резистентности встречается у 15—17% больных.
    • Резистентность, формирующаяся вследствие конкурентного взаимодействия аитидепрессаитов с другими медикаментами, которые снижают их терапевтический эффект: кортикостероиды, антагонисты Са2+-каналов, барбитураты, нестероидные анальгетики, препараты наперстянки (Крыжановский A.B., 1995; Мосолов С.Н., 1995).
    • Резистентность, обусловленная недостаточной концентрацией препарата в плазме крови. Данный тип резистентности наблюдается при неадекватном назначении антидепрессантов или при несоблюдении пациентами режима терапии. По данным Яничак Ф.Д. с соавт. (1999), не менее чем 50% стационарных больных получают недостаточные дозы медикаментов.
  2. Резистентность, связанная с патопластическими факторами.
    • Резистентность, обусловленная сопутствующими заболеваниями (сосудистыми, эндокринными, другой интеркуррентной патологией), неблагоприятными психогенными факторами, инволюционным периодом и наличием органического церебрального фона (Hippius Н., 1970; Бовин Р.Я., 1988; Жислин С.Г., 1965; Мосолов С.Н., 1995; Крыжановский A.B., 1995).
    • Резистентность, обусловленная гетерогенной наследственной отягощенностью и нециклоидной конституцией, а именно: шизоидными, истерическими, сензитивными, ипохондрическими, ананкастными и паранойяльными чертами личности (Бовин Р.Я., 1988; Крыжановский A.B., 1995, Мосолов С.Н., 1995). По-видимому, гетерогенная наследственность и составляет тот так называемый "дефект темперамента" (Weitbrecht Н., 1967), который нам известен из "старых авторов" под названием "периодических дегенеративных психозов" (Крафт-Эбинг Р., 1890).
    • Резистентность, связанная с наличием неблагоприятной микросоциальной или макросоциальной ситуации, например, при социальной запущенности, отсутствии близких лиц, низком жизненном уровне, при нахождении в иноязычной среде (Бовин Р.Я., 1988; Крыжановский A.B., 1995; Мосолов С.Н., 1995).
  3. Резистентность, связанная с течением самого болезненного процесса.
    • Резистентность, обусловленная формированием негативной симптоматики: неспецифическим снижением энергетического потенциала (Смулевич A.B., 1988), негативной аффектацией (Смулевич A.B., 2001), резидуальными астеническими состояниями (Иванов М.В., 1991), нажитой реактивной лабильностью (Штернберг Э.Я., 1970), психопатоподобными или депрессивными изменениями личности (Штернберг Э.Я., 1970; Смулевич A.B., 1988).
    • Резистентность, связанная с затяжным или хроническим типом течения депрессивного синдрома. Такой тип течения депрессии приводит к формированию стертых циркулярных фаз в ремиссиях и, как следствие, обусловливает возникновение стойких изменений личности по типу "депрессивного стиля жизни" (Синицкий В.Н.,1986).
    • Резистентность, связанная с особой устойчивостью к терапии гетерономных депрессии симптомов: обсессивного, ипохондрического и деперсонализационного. При этом остается непонятной причина этой "устойчивости" — обсессия резистентна к терапии как симптом, как регистр психической патологии или, возможно, как компенсаторный механизм.
  4. Резистентность, связанная с популяционными закономерностями.
    • Резистентность, связанная с глобальной фазностью в течении психической патологии.

      Известно, что по мере развития цивилизации происходит медленное, но постоянное изменение не только клинической картины конкретного заболевания (патоморфоз), но и самой структуры заболеваемости (Серов В.В., 1999). Это и эпидемии сифилиса и проказы в европейских странах в XIII и в XIV—XV вв., и появление СПИДа в XX веке. Это и почти что полное исчезновение прогрессивного паралича к 60-м гг. прошлого столетия, и резкий рост неврозов с начала прошлого века. В 1988 г. Hare Е. была сформулирована гипотеза "новизны" шизофрении. Автор, на основе анализа большого количества документальных источников, пришел к выводу, что психическая патология, которую можно было бы квалифицировать как шизофреническую, в ведущих европейских странах резко возросла с начала XIX столетия. Одновременно с предполагаемым видоизменением бредовых и шизофренических психозов, начиная с конца 50-х гг. XX века среди населения экономически развитых стран мира резко возросла и заболеваемость депрессивными расстройствами. Все это и позволило Müller Р. (1980) сформулировать гипотезу о глобальном "депрессивно-апатическом" сдвиге в общем течении психических расстройств.

    • Резистентность, связанная с культуральными факторами.

      Резкий рост депрессивной патологии, возникший с конца 50-х гг. XX ст., совпал с трансформацией "западного общества" из индустриальной в постмодернистскую культуру. Данное совпадение нам представляется не случайным. Ведь эпоха постмодерна характеризуется разрушением традиционного стиля жизни. Происходит постепенное вытеснение человека из реального общения в компьютерные виртуальные миры, что, по-видимому, способствует формированию у него депрессивного мировоззрения (Бодрийяр Ж., 2000). Поэтому понимание бредового и депрессивного расстройств в качестве болезней цивилизации не лишено основания. Если шизофрения распространилась в период индустриального общества, то депрессия является болезнью цивилизации постмодерна. При этом динамика шизофрении характеризуется тенденцией к приобретению приступообразного течения с трансформацией клинического содержания от бреда одержимости к бреду особого значения и воздействия (Гаррабе Ж., 2000). Трансформация же депрессивных расстройств происходит в сторону их хронификации и изменения болезненной симптоматики от бредовых идей греховности к депрессивному стилю жизни.